多西紫杉醇及氟尿嘧啶联合奥沙利铂与顺铂方案治疗晚期胃癌的随机对照研究

    目的比较多西紫杉醇及氟尿嘧啶联合奥沙利铂(DOF)与顺铂(DCF)方案治疗晚期胃癌的疗效及毒副反应。方法将60例初治晚期胃癌的患者随机分成研究组和对照组。研究组30例患者给予DOF方案(多西紫杉醇及氟尿嘧啶联合奥沙利铂);对照组30例患者给予DCF方案(多西紫杉醇及氟尿嘧啶联合顺铂),21 d作为1个周期,治疗6个周期后评价疗效。结果按RECIST标准进行疗效评定,研究组CR 3例,PR 14例,总有效率为56.7%;对照组CR 4例,PR 12例,总有效率为53.3%,两组总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)。研究组主毒副反应为白细胞减少、脱发以及胃肠道的反应,患者可耐受,对患者生活质量的影响较小,研究组的外周神经毒性较对照组高,但胃肠道反应较轻。结论DOF方案治疗晚期胃癌,相对DCF方案,有相同疾病进展时间以及中位生存时间,但毒副反应轻,适合临床推广应用。 
  关键词 多西紫杉醇; 氟尿嘧啶; 奥沙利铂; 顺铂; 胃癌 
  中图分类号 R735.2 文献标识码 A 文章编号 1674-6805(2013)21-0007-03 
  胃癌(gastric carcinoma)是常见的消化系统恶性肿瘤。近年来,胃癌在全球的发病率有所下降,但是其发病率仍然处于世界第2位1。而我国的胃癌发病率仍然处在全部恶性肿瘤的发病率之首,依据TNM分期,在对胃癌进行临床确诊时,Ⅳ期约为1/3,而Ⅰ~Ⅲ期患者行切除术后多半会出现复发和转移,所以说胃癌患者约有80%最终进入晚期,对于晚期胃癌(不可手术切除的ⅢB、Ⅵ期或复发转移患者)化疗是较好的姑息性治疗手段。近年临床上大量研究化疗新药、新方案,且取得了较好效果。自2009年,笔者所在医院使用多西紫杉醇联合氟尿嘧啶及奥沙利铂组成的方案对晚期胃癌进行治疗,取得了较好的效果,现具体报道如下。 
  1 资料与方法 
  1.1 一般资料 
  笔者所在医院2009年1月-2011年3月收治的60例初治晚期胃癌患者,其中男28例,女32例;年龄30~65岁,平均(48±3)岁;经过影像学以及病理学检查确诊为晚期胃癌,其中黏液腺癌15例,低分化腺癌24例,中分化腺癌8例,印戒细胞癌13例。其中腹腔淋巴结转移27例,肝脏转移18例,后腹膜淋巴结转移22例,肺转移8例,伴不完全肠梗阻7例。患者既往无抗癌治疗史,卡氏评分≥70分,预计生存时间≥3个月,化疗前肝肾功能、血常规以及心电图等检查均正常。将以上60例患者随机分成对照组和研究组,每组各30例,两组患者年龄、性别、分期、病理类型以及卡氏评分比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。 
  1.2 方法 
  研究组采用DOF方案多西紫杉醇75 mg/(m2·d),静滴2 h, d1;氟尿嘧啶500 mg/(m2·d)持续24 h静脉滴注,d1~5(持续120 h PICC管灌注);奥沙利铂85 mg/(m2·d)加入5%的葡萄糖溶液静滴,3 h,d1。对照组采用DCF方案多西紫杉醇75mg/(m2·d),静滴2 h, d1;氟尿嘧啶750 mg/(m2·d )持续24 h静脉滴注,d1~5(持续120 h PICC管灌注);顺铂75 mg/(m2·d)静脉滴注,d1,常规水化处理。均以21 d为1个治疗疗程。完成6个疗程之后对疗效进行评价。在每次化疗之前常规进行肝肾功能、血常规以及心电图等检查,在治疗前、治疗2个周期后和治疗结束之后复查患者腹部CT或B超,测量并观察病灶变化。在化疗期间注意密切观察患者的呼吸、血压以及脉搏的变化情况;使用多西紫杉醇前1天开始口服地塞米松8 mg,1次/12 h,连服3 d;化疗期间每天应用5-HT3受体拮抗剂格拉司琼3 mg静推及甲氧氯普安针20 mg肌注各一次,以减轻患者出现恶心和呕吐胃肠道反应。详细记录疗效、不良反应、至肿瘤进展时间(Time-to-Progression,TTP)、中位生存期( Median Survival Time,MST)、1年及2年生存率。 
  1.3 疗效评定标准 
  治疗疗效按照RECIST标准进行评定,分为四级CR(完全缓解)、PR(部分缓解)、SD(稳定)以及PD(进展),治疗总有效率=CR+PR。毒性反应按照WHO(1981)标准进行评价,分0~Ⅳ级。 
  1.4 统计学处理 
  本研究所有数据使用SPSS 18.0进行统计学处理,以均数±标准差(x±s)表示,采用t检验,计数资料采用字2检验,P<0.05为差异有统计学意义。    2 结果    2.1 疗效    研究组CR 3例,PR 14例,总有效率为56.7%;对照组CR 4例,PR 12例,总有效率为53.3%,两组总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05),见表1。 
  2.2 毒副反应 
  研究组主毒副反应为白细胞减少、脱发以及胃肠道的反应,患者可耐受,对患者生活质量的影响较小;研究组的外周神经毒性较对照组高,但胃肠道反应较轻,见表2。 
  2.3 随访结果 
  两组至肿瘤进展时间(TTP)、中位生存期(MST)、1年及2年生存率比较差异无统计学意义(P>0.05),见表3。 
  3 讨论 
  对于晚期胃癌(不可手术切除的ⅢB、Ⅵ期或复发转移患者)化疗是较好的姑息性治疗手段,与最佳支持治疗(BSC)相比,规范性化疗可以缓解患者临床症状,延长生存期,从而起到姑息性治疗的作用;体力状况好的晚期胃癌患者能够从化疗中获得超过6个月的额外生存优势;同时化疗并不会降低生活质量(QOL)2。 
  目前晚期胃癌的化疗仍然缺乏一致公认的“金标准”方案3。80年代中期第一代方案FAM有效率<20%,中位生存时间(MST)仅5.5~9个月;80年代末期的第二代方案EAP、ELF、ECF、PF及FAMTX方案有效率仅10%~25%,总生存期一般<10个月。近几年来,随着新的药物奥沙利铂(OXA)、紫杉醇(TX)、多西紫杉醇(DTX)等的研发上市,新组合出的第三代化疗联合方案出现,晚期胃癌联合化疗的客观缓解率多已超过40%。TAX V325是目前用紫杉类药物一线治疗晚期胃癌的最大规模随机Ⅱ、Ⅲ期临床试验;其Ⅱ期临床研究表明DCF(多西紫杉醇、顺铂、5-氟尿嘧啶)方案疗效优于DC(顺铂、5-氟尿嘧啶),DCF组和DC组的1年生存率及9个月时无进展生存率(PFS)分别为44.1%和31.6%、30.7%和11.2%;DCF组主毒性反应为Ⅲ~Ⅳ度中性粒细胞减少;TAX V325 Ⅲ期临床研究结果示TCF组及CF组相比较,总有效率(CR+PR)为 36.7%和25.4%、疾病进展时间(TTP)5.6个月和3.7个月、MST分别为9.2和8.6个月、1年生存率40.2%和31.6%、2年生存率18.4%和8.8%、死亡风险降低了22.7%,中性粒细胞减少82.3%和56.8%,粒缺性发热或粒细胞减少性感染30.0%和13.5%4-7。基于TAX V325 Ⅲ期临床研究结果,2006年4月美国FDA批准了DCF方案治疗未接受过化疗的晚期胃癌(包括胃食管交界处癌)患者并列入NCCN新版指南中,这是FDA近10多年来第一次批准一种已证实可延长生存期的治疗晚期胃癌的方案。2008版NCCN指南(中国版)推荐DCF(1类)及其改良方案(2B类)治疗晚期胃癌。但DCF方案的突出缺点是血液学毒性,出现Ⅲ~Ⅳ级中性粒细胞减少高达84%,因此,在保证有效性前提下提高安全性是必的,探讨新的改良方案是目前研究热点之一。   多西紫杉醇是紫杉类的半合成的抗肿瘤药,主作用于细胞的微管,促进微管的聚合,阻断微管的解聚和正常的重组,从而细胞的正常有丝分裂被阻止在G2/M期,发挥其抗肿瘤的作用8。奥沙利铂属于第三代铂类的抗癌药物,结构上含有1,2-二氨环己烷基团取代了顺铂的NH基团,其对DNA的抑制作用更强,且牢固性也较高,细胞毒作用较大,在很多种铂类耐药肿瘤中依然具有抗肿瘤的活性9。奥沙利铂的剂量限制性毒性主是蓄积性的外周神经毒性,具有一定血液毒性,和5-氟脲嘧啶联合使用时,血小板减少症和粒细胞减少症等血液毒性增加,但同顺铂相比较轻,患者可耐受,特别是胃肠道反应明显减轻10。奥沙利铂治疗晚期胃癌活性较高,疗效较好,且产生的毒性患者可耐受,对使用顺铂失败患者改用奥沙利铂仍然有效,因此DOF方案既对氟尿嘧啶、顺铂具有耐药性的胃癌细胞具有抗肿瘤活性,同时又避免了顺铂所产生的严重胃肠道反应。奥沙利铂为主的联合化疗方案治疗晚期胃癌疗效肯定,与5-氟尿嘧啶联合也是常用方案之一;与顺铂比较,奥沙利铂治疗晚期胃癌具有更高的抗肿瘤活性,毒性较小更安全11。    针对NCCN指南推荐DCF方案的不良反应,根据5-FU用药经验及东方人体质情况,以奥沙利铂替代顺铂,适当减少5-氟尿嘧啶灌注剂量以求降低其毒副反应,设计出多西紫杉醇联合奥沙利铂和5-氟尿嘧啶的改良方案——“DOF方案”,期望达到“高效低毒”。2008年周风举等12-13报道了DOF方案治疗晚期胃癌小样本非随机对照临床研究,认为该方案近期疗效明显,且耐受良好。本研究中设计随机对照中DOF方案有效率56.7%,TTP 5.8个月,中位生存期9.5个月,临床受益率较高,其中Ⅲ~Ⅳ级粒细胞减少7例(23.3%),无治疗相关死亡,毒副作用较DCF方案下降,患者耐受性好而疗效与其相当;显示多西紫杉醇联合奥沙利铂和5-氟尿嘧啶是治疗晚期胃癌一种较好的选择方案。    综上所述,DOF方案治疗晚期胃癌,相对DCF方案,有相当疾病进展时间以及中位生存时间,但毒副反应轻,耐受性好,适合临床推广应用。    参考文献    1梅庆步,费洪新,蔡朋朋,等.多西紫杉醇对在体和离体人胃癌SGC7901细胞的作用机制的探索J.中国医药导报,2012,9(18)20-22.    2Giuliani F,Gebbia V,DeVita F,et al.Docetaxelas salvage therapy in advanced gastric cancer a phaseⅡstudy of theGruppoOnco-logico ItaliaMeridionalJ.Anticancer Res,2003,23(5)4219-4222.    3何友兼,董秋美.晚期胃癌的化疗来自集合资料的荟萃分析J.循证医学,2008,8(2)68-69.    4Van Cutsem E,Moiseyenko V M,Tjulandin S,et al.Phase Ⅲ study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil comparedwith cisplatin and fluorouracil as first-line therapy foradvanced gastric cancerA report of the V325 study group J.J Clin Oncol,2006,24(31)4991-4997.    5Ajani J A.Evolving chemotherapy for advanced gastric cancerJ.Oncologist,2005,10(Suppl 3)49-58.    6Van Cutsem E,Moiseyenko V M.Phase Ⅲ study of docetaxel and ciplatin plus fluorouracil compared with ciplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancera report of the V325 study groupJ.J Clin Oncol, 2002,20(8)1996-2004.    7Ajani JA,Van Cutsem E,Moiseyenko V,et al.Docetaxel(D),cisplatin,5-fluorouracil compare to cisplatin(C)and 5-fluorouracil(F)for chemotherapy nave patients with metastasis(MGC)interim results of a randomized phase Ⅲ trial(V325)J.Proc Am Soc Clin Oncol,2003,22(22)249-250.    8迪吉.多西紫杉醇联合顺铂治疗原发灶不明癌的疗效观察J.临床合理用药杂志,2012,5(18)57.    9傅伟伟.以奥沙利铂为主的化疗所致神经损害的护理体会J.中国当代医药,2009,16(16)192.    10徐彦明,杜吉明,于发强,等.62例胃癌的临床治疗分析J.中国卫生产业,2012,9(21)66.    11金懋林,陈强,程凤歧,等.奥沙利铂联合亚叶酸钙和5-氟尿嘧啶治疗晚期胃癌的研究J.中华肿瘤杂志,2003,25(2)172-174.    12周风举,石庆芳,邓新娜,等.多西紫杉醇/奥沙利铂/5-氟尿嘧啶化疗治疗进展期胃癌的临床研究J.现代肿瘤医学,2008,16(3)405-406.    13马英.多西紫杉醇、奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶治疗晚期胃癌疗效优势分析J.现代医学,2008,14(20)64.